FLUCYTOSINE

FLUCYTOSINE : l'essentiel à retenir

La flucytosine est un médicament antifongique systémique de la famille des antimycosiques (code ATC J02AX01) utilisé pour traiter les infections fongiques graves. Elle est principalement indiquée dans le traitement des mycoses systémiques sévères comme les candidoses, cryptococcoses et certaines aspergilloses, toujours en association avec d'autres antifongiques pour éviter les résistances. En France, elle est commercialisée sous le nom ANCOTIL par le laboratoire Viatris Medical, disponible en comprimés pour la voie orale et en solution pour perfusion intraveineuse à l'hôpital. Ce médicament nécessite une ordonnance et est soumis à prescription hospitalière avec remboursement à 65% pour la forme orale.

Indications thérapeutiques

La flucytosine est utilisée pour traiter les mycoses systémiques sévères causées par des champignons sensibles à ce médicament. Elle intervient en alternative ou en relais de la voie intraveineuse, notamment dans :

• Les candidoses : infections dues à des levures du genre Candida
• Les cryptococcoses : infections souvent graves touchant les poumons et le système nerveux
• Les chromomycoses : infections chroniques de la peau et des tissus sous-cutanés
• Certaines formes d'aspergilloses : infections dues aux moisissures Aspergillus

Point important : La flucytosine ne doit jamais être utilisée seule. Elle est obligatoirement prescrite en association avec un autre antifongique (souvent l'amphotéricine B) pour éviter le développement de résistances. Cette association est souvent synergique et permet parfois de réduire les posologies.

La forme orale (comprimés ANCOTIL) représente 50% des présentations disponibles et constitue l'usage le plus courant en relais de l'hospitalisation. La forme injectable est réservée à l'usage hospitalier.

Points de sécurité essentiels

⚠️ Surveillance obligatoire : Ce médicament nécessite une surveillance médicale régulière avec contrôles sanguins (hémogramme) et hépatiques avant et pendant le traitement.

⚠️ Taux sanguin à surveiller : Les taux sériques de flucytosine doivent être maintenus entre 35 et 70 µg/ml. Des taux supérieurs à 100 µg/ml augmentent le risque de toxicité grave.

⚠️ Populations à risque majeur : - Patients avec insuffisance rénale (ajustement de dose obligatoire) - Patients sous dialyse (dose à renouveler après chaque séance) - Patients immunodéprimés ou sous chimiothérapie - Déficit en enzyme DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase)

⚠️ Signes d'alerte nécessitant un arrêt immédiat et consultation urgente : - Fièvre, infections répétées, saignements (toxicité médullaire) - Nausées persistantes, vomissements, jaunisse (toxicité hépatique) - Essoufflement, douleurs thoraciques (toxicité cardiaque)

⚠️ Contraception obligatoire : Hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et plusieurs mois après l'arrêt.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

La flucytosine existe sous deux formes : - Comprimés (ANCOTIL 500 mg) : voie orale, usage en ville et hospitalier - Solution pour perfusion (ANCOTIL 1%) : voie intraveineuse, usage hospitalier uniquement

Voie orale (première intention en relais)

Posologie adulte standard : - Dose habituelle : 100 à 200 mg/kg par jour - Répartition : 3 à 4 prises par jour - Les posologies varient selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité du champignon

Population pédiatrique : Les données sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques précises chez l'enfant. La flucytosine ne doit pas être utilisée en première intention chez les patients pédiatriques et doit être associée à d'autres antifongiques appropriés.

Voie injectable (usage hospitalier uniquement)

Cette voie est réservée à l'usage hospitalier en cas d'impossibilité de la voie orale ou en traitement d'attaque des infections graves.

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale (ajustement obligatoire) :

Patients dialysés : La dose doit être renouvelée après chaque séance de dialyse.

Sujets âgés : Utilisation avec précaution, surveillance renforcée de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique : Surveillance clinique et biologique rigoureuse nécessaire.

Noms commerciaux et présentations

La flucytosine est commercialisée par le laboratoire Viatris Medical sous la marque ANCOTIL :

Présentation ANCOTIL 500 mg comprimé : Tube de 100 comprimés, prescription hospitalière, liste I.

Présentation ANCOTIL 1% solution : 5 flacons de 250 ml, usage hospitalier exclusif.

Il n'existe actuellement aucun générique de la flucytosine en France. ANCOTIL est le médicament princeps (d'origine) développé par Viatris Medical.

Effets indésirables possibles

Les effets indésirables de la flucytosine concernent principalement le système digestif, le foie et la moelle osseuse. Le risque augmente avec des concentrations sanguines élevées.

Effets fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

Digestifs : Nausées, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales

Hématologiques : Troubles sanguins (anémie, diminution des globules blancs, des plaquettes) généralement modérés et transitoires

Hépatiques : Élévation des enzymes du foie (transaminases, phosphatases alcalines), régressive à l'arrêt

Effets de fréquence indéterminée

Hématologiques graves : Toxicité médullaire pouvant être irréversible (aplasie, agranulocytose, pancytopénie)

Hépatiques graves : Hépatites aiguës, nécrose hépatique d'évolution parfois fatale

Cardiaques : Troubles cardiaques d'allure ischémique, toxicité myocardique, troubles du rythme, arrêt cardiaque

Neurologiques : Confusion, hallucinations, céphalées, convulsions, neuropathie périphérique

Respiratoires : Dyspnée, douleurs thoraciques, insuffisance respiratoire

Cutanés : Éruptions, photosensibilité, syndrome de Lyell (très grave)

Rénaux : Insuffisance rénale, élévation de la créatinine

Autres : Fièvre, vertiges, troubles métaboliques

Les effets graves sont plus fréquents chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou en cas de taux sanguins élevés.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Allergie à la flucytosine ou aux excipients
• Allaitement
• Déficit complet en enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Association avec :
• Brivudine, sorivudine et analogues
• Uracile
• Tégafur/giméracil/otéracil

Précautions importantes

Surveillance obligatoire : - Hémogramme régulier (risque de toxicité médullaire) - Bilan hépatique (transaminases, phosphatases alcalines) - Fonction rénale et clairance de la créatinine - Taux plasmatiques de flucytosine

Populations nécessitant une vigilance particulière : - Insuffisance rénale ou hépatique - Aplasie médullaire ou troubles sanguins - Patients sous immunosuppresseurs ou chimiothérapie - Personnes âgées

Conduite et machines : Risque de vertiges, confusion et troubles visuels pouvant affecter la conduite.

Grossesse et allaitement

Grossesse

La flucytosine est potentiellement tératogène car elle est partiellement transformée en 5-fluorouracile, substance génotoxique. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction.

Recommandations : - Éviter pendant la grossesse sauf nécessité absolue en cas d'infection mettant en jeu le pronostic vital - Contraception efficace obligatoire chez les femmes en âge de procréer - Si traitement pendant la grossesse : surveillance prénatale et postnatale renforcée - Surveillance néonatale nécessaire en cas d'administration jusqu'à l'accouchement

Allaitement

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine. Aucune donnée n'est disponible sur le passage dans le lait maternel, mais le risque pour le nourrisson ne peut être exclu.

Contraception

Femmes : Contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt (8 mois en cas d'insuffisance rénale).

Hommes : Contraception efficace pour le patient ou sa partenaire pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt (5 mois en cas d'insuffisance rénale).

Interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

Médicaments antiviraux (brivudine, sorivudine) et uracile : Inhibition de l'enzyme DPD provoquant une toxicité majeure par accumulation de 5-fluorouracile.

Tégafur/giméracil/otéracil : Risque de toxicités supplémentaires graves.

Délai à respecter : 4 semaines minimum entre l'arrêt de ces médicaments et l'initiation de la flucytosine.

Associations nécessitant des précautions

Zidovudine : Augmentation de la toxicité hématologique, surveillance renforcée de l'hémogramme nécessaire.

Associations à surveiller

Médicaments hématotoxiques : - Ganciclovir, valganciclovir - Cytotoxiques (chimiothérapies) - Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus)

Ces associations augmentent le risque de toxicité sur la moelle osseuse.

Médicaments néphrotoxiques : Surveillance renforcée de la fonction rénale et adaptation posologique nécessaires.

Évaluation par la HAS

La spécialité ANCOTIL 500 mg, comprimé (laboratoire Viatris Medical) a fait l'objet d'une évaluation par la Haute Autorité de Santé :

• Service Médical Rendu (SMR) : Important
• Justification : "Le service médical rendu par ANCOTIL 500 mg, comprimé, reste important dans les indications de l'AMM"
• ASMR : Non évaluée dans cette procédure
• Référence : Dossier CT n°17141

Cette évaluation confirme l'intérêt thérapeutique de la flucytosine dans le traitement des mycoses systémiques sévères selon ses indications officielles.

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