DARUNAVIR PROPYLÈNE GLYCOLATE

DARUNAVIR PROPYLÈNE GLYCOLATE : l'essentiel à retenir

Le darunavir propylène glycolate est un antirétroviral appartenant à la famille des inhibiteurs de protéase du VIH (code ATC J05AE10), utilisé dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Cette substance active doit toujours être associée à un autre médicament (ritonavir ou cobicistat) qui potentialise son action et à d'autres antirétroviraux. On la trouve sous les noms commerciaux DARUNAVIR ACCORD, DARUNAVIR ARROW et DARUNAVIR REDDY PHARMA, uniquement disponibles sous forme de comprimés pelliculés par voie orale. Ce médicament nécessite une prescription initiale hospitalière annuelle et est remboursé à 100% par l'Assurance Maladie.

Indications thérapeutiques

Le darunavir propylène glycolate est indiqué dans le traitement des adultes et adolescents infectés par le VIH-1, en association obligatoire avec d'autres médicaments antirétroviraux. Il peut être utilisé dans deux situations principales :

Chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral (patients naïfs), le darunavir est prescrit en association avec d'autres antirétroviraux pour contrôler la multiplication du virus VIH.

Chez les patients déjà traités (patients pré-traités), son utilisation dépend du profil de résistance du virus. Il peut être utilisé chez les patients sans mutations de résistance au darunavir ayant une charge virale inférieure à 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 100 cellules/µL.

Le traitement concerne la population pédiatrique à partir de 3 ans et pesant au moins 40 kg pour les comprimés de 400 mg et 800 mg, ainsi que les adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg.

Points de sécurité essentiels

Association obligatoire : Le darunavir ne doit JAMAIS être pris seul. Il doit toujours être associé au ritonavir (100-150 mg) ou au cobicistat (150 mg) comme potentialisateur, plus d'autres antirétroviraux.

Prise au cours d'un repas : Ce médicament doit être pris dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas pour assurer une absorption optimale.

Populations à risque particulier : - Patients avec insuffisance hépatique sévère (contre-indiqué) - Patients âgés de moins de 3 ans (contre-indiqué) - Patients pesant moins de 40 kg (formulations 400 mg et 800 mg non adaptées) - Patients allergiques aux sulfamides (prudence requise)

Interactions dangereuses : Ne jamais associer avec le millepertuis, la rifampicine, ou certains médicaments pour le cœur (quinidine, amiodarone). Éviter l'alcool en cas de prise concomitante.

Signes d'alerte nécessitant un arrêt immédiat : éruption cutanée sévère avec fièvre, troubles hépatiques (jaunisse, fatigue intense), réactions allergiques. Consulter immédiatement un médecin en cas de ces symptômes.

Comment ce médicament est-il utilisé ?

Formes pharmaceutiques disponibles

Le darunavir propylène glycolate est exclusivement disponible sous forme de comprimés pelliculés pour administration orale, en dosages de 400 mg, 600 mg et 800 mg.

Voie orale (seule voie disponible)

Chez l'adulte naïf de traitement antirétroviral : La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas.

Chez l'adulte pré-traité par des antirétroviraux : - Patients sans mutation de résistance et charge virale < 100 000 copies/mL : 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir - Autres patients pré-traités : 600 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour

Chez l'adolescent (12-17 ans, pesant au moins 40 kg) : - Patients naïfs : 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir ou 150 mg de cobicistat - Patients pré-traités : même schéma que l'adulte selon le profil de résistance

Ajustements posologiques

Insuffisance rénale : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec darunavir/ritonavir. Pour darunavir/cobicistat, ne pas débuter si clairance de la créatinine < 70 mL/min.

Insuffisance hépatique : - Légère à modérée : aucune adaptation mais surveillance renforcée - Sévère : contre-indiqué

Personnes âgées : Utilisation avec précaution, surveillance clinique renforcée.

Oubli de dose : Si l'oubli est constaté dans les 12 heures, prendre la dose oubliée. Au-delà de 12 heures, ne pas prendre la dose oubliée et reprendre le schéma habituel.

Noms commerciaux et présentations

Le darunavir propylène glycolate est disponible en France sous plusieurs noms commerciaux, tous considérés comme des médicaments de référence (non génériques) :

Ces médicaments appartiennent aux groupes génériques (références PREZISTA) mais sont des biosimilaires entre eux. Le médicament princeps PREZISTA n'est plus commercialisé en France.

Effets indésirables possibles

Très fréquents (≥ 1/10)

• Diarrhée
• Nausées (avec darunavir/cobicistat)
• Céphalées (avec darunavir/cobicistat)

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

• Troubles digestifs : vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
• Troubles métaboliques : diabète, augmentation des lipides sanguins (cholestérol, triglycérides)
• Troubles cutanés : éruptions cutanées (maculaires, maculopapulaires), prurit
• Troubles généraux : asthénie, fatigue, insomnie
• Troubles neurologiques : céphalées, sensations vertigineuses, neuropathie périphérique
• Anomalies biologiques : augmentation des enzymes hépatiques

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

• Troubles graves : hépatite, pancréatite, infarctus du myocarde, insuffisance rénale aiguë
• Troubles hématologiques : thrombocytopénie, neutropénie, anémie
• Troubles cutanés : œdème de Quincke, urticaire
• Troubles musculo-squelettiques : ostéonécrose, myalgies
• Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

• Réactions cutanées sévères : syndrome de Stevens-Johnson, DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)

Fréquence indéterminée

• Réactions cutanées très graves : syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée

Les réactions cutanées sévères nécessitent un arrêt immédiat du traitement et une prise en charge médicale urgente.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues

• Hypersensibilité au darunavir ou à l'un des excipients
• Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C)
• Association avec certains médicaments : millepertuis, rifampicine, lopinavir/ritonavir
• Association avec des médicaments à marge thérapeutique étroite : alfuzosine, amiodarone, astémizole, dérivés de l'ergot de seigle, midazolam oral, triazolam, sildénafil (hypertension pulmonaire), simvastatine, lovastatine, ticagrélor

Spécifique au darunavir/cobicistat : Contre-indication supplémentaire avec carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.

Précautions d'emploi

• Allergie aux sulfamides : Le darunavir possède un radical sulfonamide, prudence chez les patients allergiques
• Surveillance hépatique : Contrôles réguliers des transaminases, particulièrement chez les patients avec hépatite B ou C
• Surveillance rénale : Avec darunavir/cobicistat, surveillance de la créatinine
• Patients hémophiles : Risque accru de saignements
• Conduite de véhicules : Possible fatigue et sensations vertigineuses

Grossesse et allaitement

Grossesse

Darunavir/ritonavir : Peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum.

Darunavir/cobicistat : Ne doit PAS être utilisé pendant la grossesse. Cette association entraîne une exposition insuffisante au darunavir (réduction d'environ 90% des concentrations minimales), avec risque d'échec thérapeutique et de transmission du VIH à l'enfant. Les femmes enceintes sous darunavir/cobicistat doivent changer de traitement.

Allaitement

Le passage du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études chez l'animal ont montré une excrétion dans le lait avec toxicité chez la descendance à fortes doses.

Recommandation officielle : Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Consultation obligatoire : Consulter un médecin avant toute prise pendant la grossesse ou l'allaitement.

Interactions médicamenteuses

Le profil d'interactions du darunavir varie selon qu'il est associé au ritonavir ou au cobicistat. De nombreuses interactions peuvent être graves.

Associations contre-indiquées

Avec tous les boosters (ritonavir/cobicistat) : - Millepertuis (diminution de l'efficacité du darunavir) - Rifampicine (puissant inducteur enzymatique) - Médicaments à marge thérapeutique étroite : alfuzosine, amiodarone, quinidine, astémizole, dérivés de l'ergot de seigle - Benzodiazépines orales : midazolam oral, triazolam - Sildénafil dans l'hypertension artérielle pulmonaire - Statines : simvastatine, lovastatine - Ticagrélor

Spécifique au darunavir/cobicistat : - Antiépileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - Efavirenz, étravirine, névirapine (non recommandés)

Associations déconseillées

• Antifongiques : voriconazole (sauf évaluation bénéfice/risque)
• Corticostéroïdes par voie systémique (risque de syndrome de Cushing)
• Évérolimus, irinotécan
• Salmétérol (risque cardiovasculaire)

Précautions d'emploi requises

• Anticoagulants : Surveillance renforcée avec warfarine, apixaban, rivaroxaban
• Statines autorisées : Atorvastatine (débuter à 10 mg), pr

Spécialités contenant DARUNAVIR PROPYLÈNE GLYCOLATE